Sông Mississippi có diện tích lưu vực lớn thứ 4 trên thế giới. Lưu vực này rộng hơn 1.245.000 sq mi (3.220.000 km2), bao gồm tất cả các phần của 32 bang Hoa Kỳ và 2 tỉnh của Canada. Lưu vực đổ vào vịnh Mexico, một phần của Đại Tây Dương. Lưu vực Mississippi phủ gần 40% đất liền của Hoa Kỳ lục địa.

Ở Hoa Kỳ, Mississippi thu nước chủ yếu từ các khu vực giữa đỉnh của dãy núi Rocky và đỉnh của dãy núi Appalachia, trừ các khu vực khác nhau chảy vào vịnh Hudson qua sông Đỏ; vào Đại Tây Dương qua Great Lakes và sông Saint Lawrence; và vào vịnh Mexico qua Rio Grande, sông Alabama và sông Tombigbee, sông Chattahoochee và sông Apalachicola, và nhiều nhánh nhỏ khác dọc theo vịnh Mexico.

Sông Mississippi hòa vào vịnh Mexico cách New Orleans khoảng 100 dặm (160 km). Chiều dài của sông Mississippi từ hồ Itasca đến vịnh Mexico có nhiều con số khác nhau, tuy nhiên theo USGS là 2.340 dặm (3.770 km). Thời gian nước chảy từ hồ Itasca đến vịnh khoảng 90 ngày.[4]